流行病学
流行病学：遗传性血色病为常染色体隐性遗传性铁代谢病，患病率一般为3‰～8‰。本病在北欧人群中较为常见，平均患病率可达1/300，患病基因的携带情况更是高达1/10。
原发性血色病纯合子型常在40～60岁开始出现症状。虽然男女患病率无差别，由于女性的月经和分娩失血使体内铁的蓄积减慢，使得有症状的男性比女性多了5～10倍。
病因
病因：本病可分为先天性原发性和继发性两大类。
1.原发性血色病 为常染色体隐性遗传性疾病。其等位基因位于第6号染色体的短臂上。只有纯合子才有血色病的表现，杂合子如无其他原因，一般不会发展到体内铁负荷过多。原发性血色病铁代谢异常是小肠铁吸收率增高，而铁的运输和利用均未见明显异常。肠黏膜吸收铁过多的确切机制不明。正常成人小肠铁吸收量为男性1mg/d，经期妇女1.5mg/d，体内含铁量为3～4g。血色病患者肠黏膜铁吸收可达4mg/d以上，明显超过铁的排泄量，长年蓄积使体内铁的总量达20～40g，沉积在心肌、肝、胰实质细胞内的铁量增加5～100倍。细胞内铁负荷过重，不能完全以铁蛋白形式贮存，导致铁的释放使溶酶体膜及细胞受损，而且过多的铁还刺激了胶原合成。
2.继发性血色病 主要见于那些铁利用障碍或伴有红细胞无效生成引起的贫血。反复输血导致体内铁负荷过多，当输入的铁量超过了巨噬细胞贮铁能力时，铁就会在脏器沉积。迟发性皮肤型
血卟啉病、
酒精性肝病、遗传性转铁蛋白缺乏症等也能导致体内铁负荷过多。
生化异常包括：血清铁升高，可达36μmol/L(200μg)，甚至以上，而总铁结合力偏低，转铁蛋白饱和度高达80%～100%，一般男性＞62%，女性＞50%，血清铁蛋白浓度显著增高，为正常高2倍，甚至可达每升700μg至数千微克。
发病机制
发病机制：
1.原发性血色病 又称特发性血色病或遗传性血色病，属常染色体隐性遗传疾病，具有明显的家族聚集性。遗传性血色病基因(HFE)位于第6号染色体的短臂，90%以上的患者都存在HFE基因突变。一般只有纯合子患者才出现血色病症状，部分杂合子患者可有实验室异常而缺乏相应的临床表现。男女纯合子的发生率无差异。
遗传性血色病的主要缺陷在于由小肠上皮细胞转运到血液中的铁过多，患者每天的铁吸收可高达3～5mg。即使在体内铁存贮较多的情况下，肠道内的铁吸收仍不减少。最终的结果是体内铁负荷长期过重，患者体内的铁总量可达15～60g。过量的铁以含铁血黄素、铁蛋白和黑色素、脂褐素等形式沉积于全身的组织和脏器，引起多系统病变。含铁血黄素沉积于酸性环境的溶酶体，可释放出铁，使溶酶体的脆性增加而发生裂解，由此释放出的水解酶可导致细胞坏死；铁离子使细胞器类脂膜发生脂质过氧化；肝内铁过多可直接刺激胶原纤维合成，形成纤维化和
肝硬化。一般当体内铁的总量达到15g以上时，即可引起血色病的临床表现。
HFE基因于1996年被鉴定，同年发现HFE的两种致病性点突变(C282Y和H63D)。HFE为一种Ⅰ类HLA样分子，HFE蛋白异常使其不能与转铁蛋白受体结合而引起血色病。锌-铁调节性转运体样(zine-iron regulated transporter-like，ZIRTL)基因编码的转运蛋白参与二价金属离子(包括铁离子)的转运和代谢，但尚未发现ZIRTL基因突变可导致青少年型血色病(juvenile hemochromatosis)。
约90%以上的遗传性血色病是由于HFE基因的纯合子C282Y突变所致。由该种突变引起的血色病(高加索人)发病率为1/300，其中多数突变基因携带者并不发病，其原因未明，可能与C282Y突变的纯合子并未表达有关。Thorstensen等在检测65238例患者的HFE基因多态性时，发现C282Y和H63D突变566例(0.87%)，HFE基因多态性发生率为0.034(主要为G5569A)。在迟发型皮肤卟林病患者中，60%～70%是由于HFE突变引起的，而HFE突变在非乙醇中毒脂质性肝炎(nonalcoholic steato-hepatitis)的检出率也相当高。除HFE基因的C282Y和H63D突变外，近来还发现存在其他突变位点(如S65C)。
在铁代谢中，转铁蛋白(transferin，TF)受体(TFR)与转铁蛋白和HFE相互作用。2型TFR(TFR2)参与摄取铁离子的调节，而调节TFR2的因素及途径与TFR1不同。现已查明，非HFE相关性血色病是由于TFR2基因突变所致。
2.继发性血色病 造成继发性血色病的原因有：①外源性铁代谢异常，如长期大量输血、过量使用铁剂、经常摄入含铁量高的饮食、长期酗酒、某些血液病(反复溶血、
遗传性球形红细胞增多症、
恶性贫血)等。通常，每1000ml全血约含铁500mg。一般输血量达到15L(约含铁7g)以上者，即可产生铁质沉着病。文献报道，本病患者输血次数最少的12次，最多的达290次。输血次数少而发病者，可能和输血前后长期应用铁剂有关。南部非洲黑人中本病的患者较多，与其嗜酒，且经常进食含铁较高的食物等有关。②体内铁的利用减少，如
再生障碍性贫血。③慢性肝脏疾病所致的铁代谢障碍，如门-腔静脉分流术后、迟发性皮肤卟啉病等。
临床表现
临床表现：由于铁蓄积是缓慢发生的，症状常在40～60岁之间出现。最常见的表现50%～90%的患者，主要是皮肤真皮有黑色素沉着，皮肤呈青铜色；如果同时有含铁血黄素沉着，则皮肤呈金属或石板样灰色。
糖尿病、心力衰竭、
肝硬化等引起的虚弱、嗜睡、消瘦等症状，以及性功能不全，关节痛等。
1.色素沉着 黑色素和含铁血黄素沉着使皮肤呈灰棕色或古铜色，一般是全身性，在暴露处或瘢痕、腋窝、乳头、外阴部位特别显著。85%～100%患者有皮肤色素沉着，25%～40%为最早期的症状，10%～15%病例口腔有黏膜色素沉着。
2.
糖尿病 过多的铁沉积在胰腺，使之发生纤维化并选择性累及胰岛β细胞。60%～70%的患者有
糖尿病，有时可为首发症状。
3.肝
脾肿大和
肝硬化 90%以上患者肝脏肿大，虽然质地较硬，但常无症状，多数无肝功能减退。晚期才有
蜘蛛痣、肝掌、男性乳房发育等肝损害表现，但门静脉高压和
腹水的发生率均比其他
肝硬化的低。约半数患者
脾肿大。
4.心脏病变 约15%患者有心脏病变，主要表现为
心律失常，心脏呈弥漫性扩大，严重者可发生心力衰竭。临床表现酷似
充血性心肌病。
5.关节滑膜层周围铁沉着及软骨钙化引起关节疼痛和畸形 第二、三掌指关节常最先受累，以后累及四肢大关节。25%～50%患者有关节病变。铁质沉积于内分泌腺导致相应腺体的功能减退，如性腺、肾上腺功能减退。
其他辅助检查
其他辅助检查：
1.X线摄片检查 手、腕或其他受累关节显示软组织肿胀。关节间隙狭窄、关节面不整和骨密度减低。骨质疏松及骨皮质囊肿也较常见。软骨钙化和关节周围韧带钙化是关节病的晚期表现。
2.X线摄片胸部检查 显示肺血管纹理增加或有胸膜渗出，可有心脏扩大。
3.约有30%病例有心电图异常，可出现房性或室性心律失常，期前收缩、室上性及室性心动过速、室性颤动、低电压或ST-T段异常等改变。
4.心脏超声波扫描和心导管检查可证实有限制性心肌病。
5.心脏X线动态摄影术 可显示心室收缩振幅减少，是查明心脏受累情况的敏感方法。
6.肝脏计算机断层扫描术(CT)检查和磁共振图像检查 铁负荷过多的病例可显示肝密度增高，组织铁增加，敏感性提高。严重患者CT可见肝密度超过36 CT单位。
鉴别诊断
鉴别诊断：遗传性血色病的临床表现可误诊为
糖尿病，特发性心肌病，风湿性关节炎，退行性关节炎，酒精性
肝硬化，甲状腺功能低下等许多其他疾病。提高对此类患者血色病倾向的警惕，并进行SI,血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度的筛选试验，鉴别诊断并不困难。本病主要应与继发性铁负荷过多的疾病相鉴别。其鉴别要点：
1.有原发病 如
再障、铁粒幼贫血、镰状贫血、肾性贫血等。
2.有长期反复输血史，每次输血500ml，约含血红蛋白65g/L每100g/L血红蛋白中含铁330mg，即有铁215mg被输入。在重型β
地中海贫血或慢性
再生障碍性贫血等患者，每年约输注12～50单位的血，也就是说每年约输入铁2.5～11.0g，而正常人每天排铁约1mg，在铁负荷过多者可增加铁排出量约3倍，亦即一个成人每年约可排铁1.1g，以输入量减去排出量，再增加肠道吸收铁量，此量已很可观。这些病例经过3～5年的输血,已大大超过正常成人铁储存最高值1.5g。
3.原发性血色病需与
酒精性肝病相鉴别，因为后者肝脏也有过多铁沉积，血清铁和血清铁蛋白也都增高。通常
酒精性肝病的肝中铁的沉积量较少(主要局限于库普弗细胞)，而肝功能异常却比血色病明显，血清铁蛋白虽明显升高，但红细胞内碱性铁蛋白升高不明显。1986年Bassett等提出：肝铁指数(hepatic iron index)＝µmol铁/g肝干重量÷年龄，对鉴别纯合子与杂合子、
酒精性肝病与小量铁浓度随年龄增长而增加的鉴别有一定意义。正常时肝铁指数在1.0左右，血色病纯合子均大于2.0，杂合子与
酒精性肝病均小于1.8，血色病杂合子比
酒精性肝病更低(Summers等，1990)。
治疗
治疗：一旦确定为本病的患者应立即进行治疗，尽快减轻体内铁负荷，使体内铁含量达到正常或接近正常水平，这是延长生存期，使组织损害逆转的最好方法，常用的治疗方法如下：
1.静脉放血 减轻体内铁负荷的最主要的，有效措施是静脉放血疗法。一般每次可放血400～500ml，每周1～2次。每次放血约能去除200～300mg铁，每次排铁量以血中血红蛋白水平而异，每排出1g血红蛋白等于排铁3.4mg。1年中约可放血100单位(每单位200ml)。具体放血方案应视患者体内铁负荷程度不同而不同，每次放血前后，监测血清铁，血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度。一般铁逐渐移除后血清铁蛋白会随之下降，而转铁蛋白饱和度仍维持高水平。当Hb降到＜100g/L，血清铁蛋白＜12g/L时应暂停静脉放血，以后可每3～4个月放血500ml维持治疗。
放血后临床表现包括心脏功能、肝脏功能、门脉高压、皮肤色素沉着、内分泌功能等均可显著好转，甚至消失。但糖尿病及性功能低下不能恢复，最近材料认为性功能也可好转。
近年已有用连续流式系统血细胞分离机可自动通过比重单采术，将过多的红细胞很快去除，再将自己
血浆回输，或用置换剂，以达到快速去铁(Adams等，1996)。
2.铁螯合剂 铁螯合剂或去铁剂是一种药物性防止或去除铁积聚的治疗方法，现已有100多种铁螯合剂，经体内及体外试验，其中临床上最常用的是
去铁胺(desferoxamine)，静脉、肌内或皮下注射。口服吸收差，也可与静脉放血同用。
常用方法：
去铁胺，肌内注射10mg/(kg·d)，可从尿中排铁10～20mg/d。现主张用20～40mg/(kg·d)连续12～16h皮下注射(利用便携式电池推动的注射泵)的方法，可促进铁排出，并减少副作用。有人主张用铁螯合剂的同时给大量维生素C 100～1000mg/d口服。因为维生素C能促使铁过多的患者的单核巨噬细胞释放铁，还可减慢可溶性的铁蛋白转变为不可溶性的含铁血黄素过程，使血中的铁含量增高，提高了铁与螯合剂的结合率，从而促进了铁的排出。但维生素C可使铁的毒性增高，特别是心脏毒性，在已有心功能不全者可出现致命的心律失常或充血性心力衰竭。
此药对继发于慢性贫血或有心力衰竭，不适用静脉放血者较好。用药后可使肝病，乏力，心功能异常及内分泌功能改善，但对关节病无影响，有时还可加重，对糖尿病有胰岛素依赖性者并无效果。对遗传性血色病效果较差，且价格昂贵。
去铁胺用后局部可有肿痛等刺激症状，对眼、耳、肺及神经系统有毒性，还可有生长停滞、骨异常、血小板减少。中性粒细胞减少等毒副作用。
自20世纪80年代已有口服铁螯合剂(Bierer等，1990)，常用的为deferidrone(1，2-dimethyl-hydroxypyrid-4′-one)，又称L1，每天50～75mg/kg，口服，分3～4次。此药吸收快，在服后5～6小时已排除。它代谢成葡糖苷酸结合体(glucuronide conjugate)，即无螯合作用。此药较稳定，价格较
去铁胺便宜。毒性反应有肌肉，骨骼痛，胃难受、锌缺乏、粒细胞减少等(Kontoghiorghes等，1995)。
国外近年有用吡哆醛异烟腙、EB
ED，异羟肟酸等治疗，现尚处于临床试验阶段。肝移植治疗本病文献(1999)已有报道。
3.并发症的治疗
(1)糖尿病：部分病例通过放血治疗可减轻症状。通过减肥，饮食控制，口服降糖药物及用胰岛素等综合治疗可取得疗效，但有时疗效较差。
(2)心脏病变：有报道部分伴有左心功能不全和快速心律失常者，去铁后可得到改善。但充血性心力衰竭和心律失常，特别是室性心动过速将是致命的。治疗方法与标准治疗方法相同。
(3)性腺功能低下：仅少数幸运者经彻底的放血治疗后垂体-睾丸-月经功能恢复正常。多数由于腺垂体纤维化，所导致的性功能低下为不可逆的。性功能不全用
睾酮治疗可减轻症状，少数伴有贫血的男性患者用
睾酮替代治疗后贫血改善。其他内分泌异常可视病情给予替代治疗。
(4)关节病变：用静脉放血和非皮质激素药物治疗后，1/3患者的关节痛好转，无变化或恶化者各占1/3。关节炎性改变仍持续存在。一些患者关节功能退化持续进展，需行全膝关节或全腰关节成形术以再造完整的功能。
此外患者还应严格禁酒及尽量避免使用有肝毒性的药物。各种病因导致铁过多的患者预防感染也是很重要的。细菌在铁过多的环境中侵袭性和致瘤力大大提高，加上铁过多时可导致机体免疫功能低下，故易发生细菌感染。特别是不能进食未彻底煮熟的海洋贝壳类，因常有一种海洋菌(Vulnificus弧菌)附着，该菌在中度富含铁的环境中能迅速大量增殖导致致命的败血症。另外，少见的那尔仙(Yersinia)肠炎菌导致的腹膜炎和败血症亦有报道。
预后
预后： Niederau等(1994)对德国Dusseldorf大学医学院血色病进行统计分析，认为：如患者能在早期诊断，无
糖尿病及
肝硬化时即进行静脉放血，防止组织损伤，其生存期可与正常人相似。
预后与肝实质铁沉积量与速度，治疗方法，静脉放血早晚与次数有关，纯合子的预后比杂合子差。
1976年前有人统计血色病85例，在胰岛素发现前大多患者死于
糖尿病性
昏迷，诊断后几个月或12年即死亡。经应用胰岛素及静脉放血治疗5年生存率达66%，10年生存率达32%。至1980年疗效更好，5年生存率达92%，10%生存率76%，15年生存率59%，20年生存率49%。最近Adams(1991)报道诊断后15～20年生存率可达70%，也有报道本病患者最好中位生存率为20年，这是由于早期诊断的病例增多。
死亡原因：本病患者约有1/3死于肿瘤，其中主要是肝癌，为正常人群的300倍，其次为
肝硬化，亦比正常人群多，死于心脏病者亦不少见，因
糖尿病而死者较少。
